Полноприводная трансмиссия 4Matic+ не изменилась – у неё остался режим Drift, в котором отключается передняя ось, а E 63 S имеет самоблокирующийся задний дифференциал, управляемый электроникой. Как и прежде, крутящий момент от двигателя передаёт 9-ступенчатая коробка передач AMG Speedshift MCT, где роль гидротрансформатора выполняет пакет сцеплений в масляной ванне